中藥防治耐藥菌創(chuàng)新結(jié)構(gòu)藥物研發(fā)
技術(shù)分析(創(chuàng)新性、先進(jìn)性、獨(dú)占性)
(1)耐藥菌感染已經(jīng)成為危害公共安全和人類(lèi)健康的重大疾病
近年來(lái),隨著抗菌藥物的增加和廣泛應(yīng)用,細(xì)菌耐藥性問(wèn)題日益突出,尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)腸桿菌、多種耐藥性結(jié)核桿菌(MDRMT) 等超級(jí)耐藥致病菌相繼產(chǎn)生和擴(kuò)散,嚴(yán)重危害公共安全和威脅人類(lèi)健康,減少耐藥菌株的生成和研制新的抗菌藥物不僅成為醫(yī)藥界必須解決的重大問(wèn)題,而且引起了國(guó)際社會(huì)和各國(guó)政府的高度關(guān)注。2014年,WHO首次發(fā)布了全球抗生素耐藥報(bào)告;2016年,聯(lián)合國(guó)在紐約聯(lián)合國(guó)總部召開(kāi)“抗生素耐藥性問(wèn)題高級(jí)別會(huì)議”,WHO再次發(fā)布報(bào)告,全面審視了全球的耐藥菌情況。2016年在杭州舉行的二十國(guó)集團(tuán)(G20)領(lǐng)導(dǎo)人峰會(huì),專(zhuān)門(mén)提出要推動(dòng)全球應(yīng)對(duì)抗生素耐藥性問(wèn)題。美國(guó)、中國(guó)等國(guó)家高度重視耐藥菌的危害和防控,美國(guó)政府2015年制定了為期5年的抗擊耐藥細(xì)菌國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃;中國(guó)政府制定了《遏制細(xì)菌耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃(2016 —2020 年)》。耐藥菌感染,已經(jīng)成為危害世界公共安全和人類(lèi)健康的重大疾病。
(2)中醫(yī)藥防治感染性疾病具有確切的療效和明顯的優(yōu)勢(shì)
感染性疾病在中醫(yī)典籍中常被稱(chēng)為外感疾病,有外感熱病、傷寒、溫病、溫疫等稱(chēng)謂。幾千年來(lái),中醫(yī)藥為中國(guó)人民的健康,尤其是在預(yù)防和控制感染疾病方面做出了重大貢獻(xiàn)。中藥藥效物質(zhì)研究是中藥實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化和國(guó)際化的突破口,《“十三五”中醫(yī)藥科技創(chuàng)新專(zhuān)項(xiàng)規(guī)劃》明確了中藥藥效物質(zhì)研究是國(guó)家中長(zhǎng)期重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容之一,強(qiáng)調(diào)發(fā)展前沿關(guān)鍵技術(shù)與創(chuàng)新方法的重要性;同時(shí)要求在中醫(yī)藥原創(chuàng)思維的指導(dǎo)下,加強(qiáng)系統(tǒng)生物學(xué)、合成化學(xué)、大數(shù)據(jù)等多學(xué)科前沿技術(shù)與中醫(yī)藥的深度交叉融合,促進(jìn)中醫(yī)藥研究策略的優(yōu)化和復(fù)雜系統(tǒng)研究方法學(xué)上的變革,解決當(dāng)前中醫(yī)藥的研究瓶頸問(wèn)題。
(3)項(xiàng)目建立了中藥防治耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)新模式
項(xiàng)目建立了以“方-病證-菌”、“藥-病證-菌”、“有效部位-病證-菌”、“有效成分-病證-菌”和“結(jié)構(gòu)-網(wǎng)絡(luò)-靶標(biāo)”的中藥防治耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的新模式,建立了抗耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)與評(píng)價(jià)的技術(shù)體系和平臺(tái),為解決日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題提供新思路、建立新體系、開(kāi)發(fā)新藥物。
抗耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)新平臺(tái)
項(xiàng)目建立中藥防治耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)新模式,基于計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的防治耐藥菌創(chuàng)新中藥發(fā)現(xiàn);基于高通量高內(nèi)涵篩選的防治耐藥菌創(chuàng)新中藥發(fā)現(xiàn);基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的防治耐藥菌創(chuàng)新中藥發(fā)現(xiàn);基于新靶點(diǎn)的防治耐藥菌創(chuàng)新中藥發(fā)現(xiàn),突破了中藥防治耐藥菌新品種的評(píng)價(jià)技術(shù):基于病證菌模型的創(chuàng)新中藥評(píng)價(jià);基于毒效整合的創(chuàng)新中藥評(píng)價(jià)。
(4)篩選出中藥防治耐藥菌候選藥物兩個(gè)
① 基于“方-病證-菌”、“藥-病證-菌”、“有效部位-病證-菌”理念篩選出中藥五類(lèi)新藥1個(gè)-廣藿香油
通過(guò)前期對(duì)大量中藥方劑抗耐藥菌活性進(jìn)行篩選,發(fā)現(xiàn)廣藿香在大量具有抗耐藥菌活性的中藥方劑中都有出現(xiàn),初步活性測(cè)試也表明,中藥廣藿香具有較強(qiáng)的抗耐藥菌效價(jià)。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)廣藿香水提物和醇提物的抗耐藥菌效果遠(yuǎn)不如廣藿香油,因此廣藿香油是廣藿香抗耐藥菌活性的有效部位。
廣藿香油的藥效學(xué)研究
針對(duì)廣藿香油能“芳香化濕”治療陰道炎的臨床應(yīng)用,我們通過(guò)構(gòu)建家兔陰道炎模型、大小鼠陰道炎模型、原發(fā)性痛經(jīng)模型、斑馬魚(yú)血管損傷模型、多種動(dòng)物離體子宮模型等,通過(guò)細(xì)菌篩選、細(xì)胞篩選等試驗(yàn)平臺(tái),借助超高分辨率激光共聚焦顯微鏡、高內(nèi)涵成像系統(tǒng)、流式細(xì)胞儀等先進(jìn)設(shè)備對(duì)廣藿香油治療陰道炎的物質(zhì)基礎(chǔ)、量效關(guān)系、藥理作用機(jī)理等進(jìn)行了研究,表明廣藿香油對(duì)于陰道炎具較好的治療效果。隨后項(xiàng)目對(duì)廣藿香油栓劑的制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案等進(jìn)行了研究制定,并對(duì)藥理作用與毒理進(jìn)行了評(píng)價(jià)。
② 基于“有效成分-病證-菌”理念篩選出抗耐藥菌新藥1個(gè)-廣藿香酮共軛取代衍生物(CDPC-B7)片劑
廣藿香酮是廣藿香油的有效成分之一,具有多種生物活性,包括胃腸道調(diào)節(jié)功能、抗炎和抗菌等作用。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明,廣藿香酮能夠抑制白色念珠菌(Candida albicans)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、黑根霉菌(Rhizopus nigricans)和其他真菌,體內(nèi)研究表明對(duì)大腸埃希菌(E. coli)和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)均有抑制作用。而且,廣藿香酮單體對(duì)棒狀桿菌和金黃桿菌的最小抑菌濃度小于0.098 μg/mL。經(jīng)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明,廣藿香酮具有良好的口服吸收效果。
為了進(jìn)一步優(yōu)化藥物抑菌療效,降低毒副作用,我們利用分子對(duì)接以及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等方法,研究了廣藿香酮復(fù)雜的抗菌作用機(jī)制和抗菌作用的靶點(diǎn)。并通過(guò)基于靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)方法,針對(duì)性的設(shè)計(jì)了一類(lèi)能與靶點(diǎn)緊密結(jié)合的廣藿香酮?jiǎng)?chuàng)新衍生物,并通過(guò)借助有機(jī)合成方法學(xué)手段對(duì)化合物合成工藝進(jìn)行了設(shè)計(jì)和優(yōu)化,實(shí)現(xiàn)了創(chuàng)新廣藿香酮衍生物庫(kù)的構(gòu)建。隨后通過(guò)抗菌活性驗(yàn)證、片劑制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案等進(jìn)行了研究制定,并對(duì)藥理作用與毒理進(jìn)行了評(píng)價(jià)。
成都中醫(yī)藥大學(xué)
2021-05-10