金沙网络赌场av明星直播-网络赌场出千-大发888官网注册送58

研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了自噬與泛素-蛋白酶體通路在肺缺血再灌注損傷中存在交互作用，為肺移植缺血再灌注肺損傷提供新的治療策略；首次發(fā)現(xiàn)天然免疫在肺缺血再灌注損傷中的重要調(diào)控作用，為肺移植缺血再灌注肺損傷防治提供新的潛在治療靶點(diǎn)。深入探索肺缺血再灌注損傷發(fā)生的分子機(jī)制，改良肺移植關(guān)鍵技術(shù)，圍繞肺缺血再灌注損傷的防治、藥物篩選，臨床改良體外肺灌注技術(shù)及雙體外膜肺氧合模式，在全國(guó)醫(yī)院推廣使用，顯著提高肺移植手術(shù)的安全性和成功率。

一、項(xiàng)目分類(lèi) 重大科學(xué)前沿創(chuàng)新 二、成果簡(jiǎn)介 間質(zhì)性肺疾?。↖LD）是常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，特發(fā)性肺纖維化（IPF）是ILD中最常見(jiàn)也最為嚴(yán)重的疾病類(lèi)型。IPF是一種進(jìn)行性發(fā)展、致死性、病因及發(fā)病機(jī)制未明的間質(zhì)性肺疾病。該疾病多發(fā)于老年人，患者從診斷建立到死亡的中位生存時(shí)間僅為2～3年，5年病死率為70%～80%。隨著老齡化社會(huì)的進(jìn)展與環(huán)境的持續(xù)惡化，IPF患病人群呈不斷上升趨勢(shì)。保守估計(jì)目前全球患病人數(shù)約5000萬(wàn)，我國(guó)患病人數(shù)約60萬(wàn)，年死亡病例達(dá)40000例。截止到2017年，國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市用于治療IPF的藥物僅有吡非尼酮和尼達(dá)尼布。這兩種藥物可以延緩肺功能下降速度，但是無(wú)法逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展、有效提高患者生存期，而且對(duì)一部分患者具有相當(dāng)大的副作用，晚期常需要肺移植，醫(yī)療花費(fèi)巨大。因此目前迫切需要開(kāi)發(fā)更加安全可靠、療效確切、價(jià)格合理的治療特發(fā)性肺纖維化的新藥。 項(xiàng)目研究基礎(chǔ) 研發(fā)平臺(tái)：依托南開(kāi)大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-天津市首個(gè)肺纖維化藥物研發(fā)平臺(tái)，該平臺(tái)擁有全套的藥物研發(fā)所需的各種大型儀器和檢測(cè)設(shè)備，標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞間和動(dòng)物房，硬件設(shè)施完善。 批件申報(bào)經(jīng)驗(yàn)：項(xiàng)目組在國(guó)家重大專(zhuān)項(xiàng)十二五平臺(tái)和肺纖維化藥物研發(fā)平臺(tái)支持下申報(bào)獲批南開(kāi)大學(xué)首個(gè)肺纖維化臨床批件：多西環(huán)素治療繼發(fā)性肺纖維的臨床批件（化藥原1.6類(lèi)），批件號(hào)為2017L01323。 IPF藥物研發(fā)梯隊(duì)級(jí)候選化合物：項(xiàng)目組已建立完善的肺纖維化藥物細(xì)胞篩選體系和動(dòng)物藥效評(píng)估體系，擁有具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的多個(gè)天然產(chǎn)物衍生物化合物庫(kù)，目前已篩選多達(dá)500個(gè)化合物，有一系列化合物顯示出良好藥效，且已申報(bào)相關(guān)專(zhuān)利。 項(xiàng)目?jī)?yōu)勢(shì) 項(xiàng)目組發(fā)現(xiàn)TGF-β1信號(hào)通路在肺纖維化發(fā)病過(guò)程中起著重要的中心調(diào)控作用，因此有針對(duì)性地以TGF-β1／Smad信號(hào)通路為靶點(diǎn)建立了細(xì)胞水平的高通量藥物篩選體系，及體外細(xì)胞模型和體內(nèi)動(dòng)物模型的IPF藥物評(píng)價(jià)體系，并通過(guò)半合成的手段獲得了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的天然倍半萜衍生物庫(kù)，隨后利用動(dòng)物藥效學(xué)模型進(jìn)行驗(yàn)證，一共得到15個(gè)活性化合物（Hits）。對(duì)TGF-β1的活性化合物CP0105結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，得到先導(dǎo)化合物CP0116。已申請(qǐng)相關(guān)專(zhuān)利2項(xiàng)。 藥物動(dòng)力學(xué)預(yù)實(shí)驗(yàn)研究：候選藥物分子CP0116經(jīng)口服吸收迅速，生物利用度為76.9%，與血漿蛋白結(jié)合率低（小于1%），血漿半衰期約為2小時(shí)，藥物分子12小時(shí)清除干凈。主要經(jīng)肝，腎代謝。 毒理學(xué)預(yù)實(shí)驗(yàn)研究：急毒預(yù)試驗(yàn)結(jié)果顯示，一次性對(duì)小鼠（n=10）灌胃給藥CP0116（2000mg/kg），48小時(shí)內(nèi)無(wú)一死亡，與對(duì)照組相比，無(wú)異常。長(zhǎng)毒預(yù)試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)小鼠（n=10）連續(xù)灌胃給藥CP0116（100mg/Kg）55天，給藥組老鼠無(wú)一死亡，與對(duì)照組相比，未觀(guān)察到任何毒性作用。 藥效學(xué)研究：吡非尼酮（100mg/kg）給藥組小鼠肺膠原含量較模型組降低18%，纖維化面積減少25%；同劑量CP0116給藥組小鼠肺膠原含量較模型組降低26%，纖維化面積減少48%，藥效結(jié)果優(yōu)于吡非尼酮組。 藥學(xué)研究：CP0116結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、收率穩(wěn)定、純度可達(dá)98%以上，小試工藝已經(jīng)開(kāi)發(fā)完成。

本課題是運(yùn)用控制技術(shù)、計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，建立了一個(gè)良好的研究開(kāi)發(fā)與實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，使高校的科學(xué)研究能上一個(gè)新臺(tái)階。為提高研究生（包括碩士、博士生）的創(chuàng)新能力，提供了實(shí)驗(yàn)環(huán)境。